El doctor Nahuel Villegas, director científico de Vivan Therapeutics, presentó en conferencia los avances de la compañía en el tratamiento personalizado del cáncer utilizando modelos de moscas de la fruta (Drosophila) como avatares.
El doctor Villegas obtuvo su doctorado en Ciencias Biológicas en la Universidad de La Plata. Posteriormente se formó en células madre y biología del desarrollo en el Centro de Medicina Regenerativa MRC (Universidad de Edimburgo, Reino Unido), y más tarde en investigación del cáncer en el Instituto de Neurociencias (CSIC-Universidad Miguel Hernández, España).
Su investigación se centró en el modelado de procesos tumorígenos humanos en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster para estudiar dianas oncogénicas conservadas que puedan ser tratadas con fármacos.
La disertación del doctor Villegas se realizó en el marco del Simposio virtual NEO/NEA organizado por la Secretaria General de Ciencia y Técnica; y la Subsecretaria de Vinculación y Transferencia de la Universidad Nacional del Nordeste.
La startup Vivan Therapeutics, con sede en Londres, se enfoca en el desarrollo de terapias personalizadas para pacientes con cáncer, particularmente en el caso del cáncer colorrectal. Villegas explicó que los tratamientos convencionales a menudo fallan o tienen éxito limitado, ya que abordan el tumor como una patología que se desarrolla de manera similar en todas las personas, cuando en realidad cada paciente presenta una combinación única de alteraciones genéticas que conforman su tumor.
Para abordar esta complejidad, Vivan Therapeutics utiliza un enfoque innovador. Primero, realizan un análisis genómico exhaustivo del tumor de cada paciente, identificando todas las alteraciones genéticas presentes. Luego, introducen esas mismas mutaciones en el genoma de moscas de la fruta, creando así un «avatar» del tumor del paciente.
«La mosca es muy conocida en estudios genéticos, pero no es muy conocida como un modelo preclínico o clínico en cáncer», señaló Villegas. Sin embargo, las características de este insecto lo convierten en un modelo ideal para este tipo de investigación.
Las avanzadas herramientas genéticas permiten manipular fácilmente genes en la mosca, lo que facilita el modelado de los diferentes perfiles tumorales. Una de las ventajas de trabajar con moscas, es su ciclo de vida corto, lo que permite generar rápidamente cientos de miles de «avatares» por paciente.
Su pequeño tamaño hace posible trabajar con grandes cantidades de estos modelos en un espacio reducido, de hecho para los ensayos de cada caso se utilizan aproximadamente 500 mil moscas. Existe una alta conservación evolutiva entre los genes implicados en el cáncer humano y los de la mosca, lo que aumenta la relevancia de los hallazgos.
Una vez que cuentan con estos «avatares» de los tumores de los pacientes, Vivan Therapeutics realiza pruebas a gran escala de diferentes fármacos y combinaciones terapéuticas. Evalúan la eficacia de cada tratamiento observando la supervivencia de las moscas, lo que les permite identificar la mejor opción para cada paciente.
«Sabemos que cada tumor es único, con una combinación particular de alteraciones genéticas. Por eso, en lugar de aplicar un tratamiento estándar, nuestra meta es desarrollar una terapia a medida para cada paciente», explicó Villegas.
Recientemente, Vivan Therapeutics ha ampliado sus operaciones a Beijing, con el objetivo de acceder a una mayor cantidad de pacientes y acelerar el desarrollo de sus terapias personalizadas. Además, la empresa está trabajando en una herramienta digital que les permitirá agilizar el proceso, evitando la necesidad de crear los avatares de mosca en todos los casos.
Ante una consulta, Villegas aclaró sobre las diferencias biológicas de los genomas de los tumores que crecen dentro de una mosca comparada con un tumor humano.
“Lo que creamos en una mosca es un modelo. Con los modelos intentamos acercarnos lo más posible a la realidad. La realidad es el tumor adentro de una persona, con sus interacciones, con lo que come, con el ambiente en el que está, con el sistema inmune de esa persona. Lo que intentamos hacer es acercarnos lo más posible. Creemos que con estas técnicas de poner las mismas alteraciones genéticas que dan origen al tumor estamos creando un tumor que se parece bastante. ¿Es el mismo?, no. Pero se parece bastante. Ese tumor interacciona con otras células en el sistema, va a tener la misma agresividad o crecer en la misma velocidad que el tumor en el humano pero, ¿ser igual? No, no lo es.
También Villegas se encargó de ampliar el proceso en el que se examinan las moscas para saber si el tratamiento a los que se someten los tumores causan efecto.
La metodología desarrollada permite analizar la eficacia de tratamientos farmacológicos, utilizando el ciclo vital de estos insectos como herramienta de investigación. El proceso se realiza en tubos especialmente preparados, donde se introducen (estimativamente) cuarenta moscas divididas en dos grupos: veinte con tumores y veinte sanas. En la base de cada tubo, se coloca alimento mezclado con la droga en estudio. Los investigadores comienzan el experimento con embriones, que atraviesan distintos estadios de desarrollo: larva, pupa y finalmente mosca adulta.
La supervivencia se convierte en la clave indicadora. Si el tratamiento no es efectivo, las moscas morirán en el estadio larvario, sin lograr transformarse en pupas. Por el contrario, si la droga muestra resultados positivos, las moscas conseguirán avanzar hacia la siguiente fase de su desarrollo.
La evaluación es principalmente estadística: se contabiliza el porcentaje de moscas que sobreviven, especialmente en el grupo con tumores. Este dato permite determinar la eficiencia del tratamiento de manera precisa y rápida, sin necesidad de diseccionar individualmente cada uno del medio millón de ejemplares utilizados en la investigación.
Un criterio adicional de crucial importancia es el ensayo de toxicidad. Si las moscas sanas no logran desarrollarse, el tratamiento es inmediatamente descartado, garantizando así la seguridad de la investigación.
Con respecto al tiempo que demanda elaborar un tratamiento personalizado para un paciente, el doctor Villegas dio un panorama estimativo además de adelantar la etapa del servicio que está ofreciendo Vivan Therapeutics.
Según el investigador, crear un avatar de la nada toma mucho tiempo, entre cuatro y seis meses. Claro, desde el punto de vista biológico es un tiempo óptimo, no así para un paciente que requiere de una terapia urgente. Si a eso se le suman otros dos meses en los que se realiza un análisis con distintas drogas, un paciente podría tener un tratamiento en 6 meses en el mejor de los casos.
Para acelerar estos tiempos Vivan Therapeutics se encuentra preparando avatares que podrán ajustar a distintos pacientes potenciales. Para llegar a esto, el equipo de científicos analiza miles de datos de secuenciación genómica de tumores colorrectales. De esa manera identifican todos los potenciales genes mutados que se presentan en este tipo de tumores. En base a distintos estudios, el doctor Villegas comentó que pudieron corroborar que en 128 de estas mutaciones detectadas están incluidos casi el 80 por ciento de todos los pacientes.
Detectando las terapias para cada una de esas mutaciones, tenemos gran parte del camino realizado para contar con un tratamiento. Ante el requerimiento de un paciente, nos queda compara sus genomas con nuestra base de datos, del cual surgirá un procedimiento terapéutico para las características de su tumor y consecuentemente podemos brindarle una recomendación terapéutica en un tiempo mucho menor.